Бактериофаги: хорошо забытое старое лекарство в эпоху антибиотикорезистентности

Клинические исследования

Проведенные в 10-ом отделении Cтоматологии и челюстно-лицевой хирургии Стоматологического факультета Международного университета Каталонии доказали, что применение лактобактерий помогает снизить болевые ощущения и трудности с приемом пищи после удаления зубов у взрослых пациентов.

1. Применение новых противовоспалительных средств в комплексе лечебно- профилактических мероприятий при заболеваниях пародонта (Е.Д. Кучумова, А.А. Леонтьев, О.В. Калинина, Л.Ю. Орехова, С.Б. Улитовский)
   Е.Д. Кучумова, к.м.н., доцент, А.А. Леонтьев, врач-стоматолог, О.В. Калинина, врач-стоматолог, Л.Ю. Орехова , д.м.н., профессор, завкафедрой, С.Б. Улитовский, д.м.н., проф.
   Кафедра терапевтической стоматологии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова

2. Применение препаратов линейки «Асепта» в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта (Н.В. Березина Е.Н. Силантьева С.М. Кривонос, Казанская государственная медицинская академия. Казань.)
   Н.В. БЕРЕЗИНА, Е.Н. СИЛАНТЬЕВА, С.М. КРИВОНОС
   Казанская государственная медицинская академия

3. Клинический опыт применения серии средств «Асепта»
   Фукс Елена Ивановна ассистент кафедры терапевтической и детской стоматологии
   Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития России)

Прямое взаимодействие

Кофеин способен создавать соединения с целым рядом веществ. Например, в исследовании A. Belayneh, F. Molla «The Effect of Coffee on Pharmacokinetic Properties of Drug» отмечается, что при одновременном употреблении кофе с препаратами фенольной группы образуются водородные комплексы и усиливается растворимость парааминобензойной кислоты.

Также кофеин снижает биодоступность эсциталопрама. Исследование в искусственных условиях A. Liguori и соавторов показало, что добавление кофе к нейролептикам — фенотиазинам и бутирфенонам — снижает их абсорбцию. В статье приведены данные о том, что 80 % хлорпромазина в дозе 10–40 мг выпадает в осадок после приёма уже 1 чашки кофе. Всасываемость препаратов железа при одновременном приёме с кофе снижалась на 39–90 %. При этом, если пациент употреблял кофе за 1–2 часа до приёма ЛС, то реакций не наблюдалось. Равным образом отмечено уменьшение всасываемости левотироксина (Т4) на 55 % при приёме одновременно с кофе.

Системный кровоток

Любое лекарственное средство, попадая в системный кровоток, преодолевает ряд физиологических барьеров для проникновения и распределения в интерстициальной и внутриклеточной жидкости всего тела. Наиболее известный барьер — гематоэнцефалический (ГЭБ), влияющий на распределение ЛС в центральной нервной системе. Авторы отмечают, что кофе связывает клетки ГЭБ друг с другом. А это, в свою очередь, препятствует проникновению лекарственного средства в ЦНС. Вместе с тем, кофеин может предотвратить попадание различных токсичных веществ в ЦНС.

Авторы, ссылаясь на исследование, проведённое во Флориде (США) , отмечают, что кофе усиливает действие препарата леводопа. Кофеин повышает распределение леводопы в тканях мозга и более чем вдвое увеличивает период полувыведения леводопы в ЦНС. Вдобавок кофе сокращает время наступления максимальной концентрации препарата и замедляет процесс превращения леводопы в дофамин в плазме крови. Подробное изучение данных реакций имеет большое значение для повышения эффективности современного лечения болезни Паркинсона.

Фаготерапия по-русски

Эксперты отмечают, что производство бактериофагов – весьма перспективное направление в фармацевтической промышленности. Кстати, наша страна в производстве бактериофагов исторически занимает ведущие позиции. Уже в годы Великой Отечественной войны применялась фаготерапия

Особое внимание уделялось разработке бактериофагов против кишечных инфекций – холеры, брюшного тифа, дизентерии и сальмонеллеза. Всего в военное время для фронта было изготовлено более 200 тыс

литров бактериофагов.

Сегодня в нашей стране развитие производства лекарственных препаратов на основе бактериофагов входит в Стратегию предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации до 2030 года, принятую Правительством РФ. Единственный в стране производитель препаратов бактериофагов – компания «Микроген» холдинга «Нацимбио» Госкорпорации Ростех. В период с 2017 по 2019 год продажи бактериофагов «Микрогена» выросли более чем на 25% в денежном выражении. 

Компанией разработаны и выпускаются 19 наименований лекарств на основе бактериофагов против множества известных возбудителей инфекционных заболеваний: дизентерии, брюшного тифа, сальмонеллеза, гнойно-септических и других. Кроме того, разработаны комбинированные препараты, например «Секстафаг» (Пиобактериофаг поливалентный). Он обладает способностью справиться с бактериями стафилококков, стрептококков (в том числе энтерококков), протея, клебсиелл пневмонии, синегнойной и кишечной палочек. Данный препарат отличается высокой степенью очистки от бактериальных метаболитов, что позволяет успешно использовать его для лечения новорожденных и детей раннего возраста, а также применять для беременных.

В рамках Стратегии по борьбе с антимикробной резистентностью ученые НПО «Микроген» проводят множество исследований. В настоящий момент предприятие приступило к созданию первого в России Биологического ресурсного центра для углубленного изучения бактериофагов.

«Задача Биологического ресурсного центра – объединить микробные производственные коллекции, собранные на территории России. На данный момент это более 10 тыс. штаммов. В коллекцию также входят бактериофаги для терапевтических целей. Это уникальный материал, представляющий собой государственную ценность, на его основе удастся создать новые виды лекарств», – прокомментировал исполнительный директор Госкорпорации Ростех Олег Евтушенко.

Но, пожалуй, самой амбициозной целью нового центра является создание основы для перехода к персонализированной фаготерапии в ближайшие 5-7 лет. Персонально подобранный «коктейль» из бактериофагов может спасти жизнь пациентам, которым уже не помогают антибиотики.

Успехи российских и зарубежных ученых вселяют надежду на то, что проблема антимикробной резистентности в скором времени может быть преодолена. Тем временем каждый из нас в этой борьбе с «супербактериями» может внести свой маленький вклад – соблюдать правила, которые помогут уберечься от вирусов и бактерий, остановить появление новых опасных инфекций. Все просто: не забывать о гигиене, вести здоровый образ жизни, вовремя обращаться к врачам и ограничить использование антибиотиков.

Бактериофаги – кто это такие?

Бактериофаг – тот же вирус, но поражает он только бактериальные клетки. На каждую бактерию есть своя разновидность таких хищников. Эти вирусы – самые древние среди всех своих сородичей, и, к слову, это самые многочисленные существа на планете Земля. Например, в водопроводной воде их содержится примерно 2х108/мл. Это в десять раз больше, чем бактерий.

Разновидностей бактериофагов существует огромное множество. Ученые даже не уверены, являются ли все они родственниками с одним общим предком или произошли от разных вирусов. Поэтому и классификация фагов сложна, и ученые пересматривают ее чуть ли не несколько раз за год. К тому же, есть подозрение, что науке известна лишь малая часть всех существующих видов бактериофагов, а хорошо изучено и того меньше.

Внешность фагов тоже сильно различается. В большинстве представлены так называемые хвостатые фаги. Их строение схематически представлено на рисунке вы видите фаг лямбда, паразитирующего на Escherichia coli (кишечная палочка). Строение его элементарно: внутри находится генетический материал в виде ДНК, снаружи он окружен оболочкой из белков (нуклеокапсид). От «головки» вируса отходит хвост – с помощью него он и прикрепляется к оболочке клетки, после чего вводит внутрь генетический материал. Далее вирусная ДНК внедряется в хромосому бактериальной клетки и заставляет ее производить новые фаговые частицы. Интересно отметить, что, в отличие от других хищников, фаги не умеют преследовать своих жертв. Они просто пассивно ждут удачного момента, когда удастся столкнуться с бактериальной клеткой – и тут уж не упускают своего шанса.

Взаимодействия между вирусами и соответствующими им бактериальными клетками довольно многогранны и интересны. Уже после того, как вирус запускает свою ДНК внутрь бактерии, события могут развиваться по одному из двух путей, и в зависимости от этого фаги делят на два основных типа:

• Вирулентные фаги наиболее агрессивны. Их ДНК, попавшая в бактерию, сразу заставляет ее синтезировать множество новых вирусных частиц, и они буквально разрывают жертву изнутри. Оказавшись на свободе, новые фаги отправляются на поиски очередных жертв. Такой тип взаимодействий называется литическим циклом.
• Умеренные фаги действуют как опытные диверсанты. Когда фаговая ДНК встраившись в хромосому, не спешит превращать клетку в конвейер по выработке новых фаговых частиц, а вместо этого может долгое время находиться в пасивном состоянии, в виде так называемого профага. Но потом может в любой момент активироваться – спонтанно или под действием каких-либо факторов (например, ультрафиолетового излучения) – и запустить литический цикл.

Впрочем, отношения между фагами и бактериями не ограничиваются чисто хищническими. В природе бактериофаги помогают контролировать численность бактериальных популяций и иногда даже наделяют своих хозяев новыми полезными свойствами. Современные ученые убедились: любые вирусы – это не просто возбудители инфекций. В масштабе всей планеты они представляют глобальную систему переноса генетической информации.

Могут ли антибиотики и фаги мешать друг другу?

У синергии между антибиотиками и фагами есть и обратная сторона – иногда эти препараты работают как антагонисты. Этот вопрос исследован очень мало, но всё же есть некоторые лабораторные наблюдения и гипотезы.

Вот пара примеров антагонизма, которые заметили ученые во время экспериментов:

• Когда культуру золотистых стафилококков обрабатывали одновременно фагами и антибиотиками ванкомицином или гентамицином, то они подавляли рост бактерий хуже, чем по отдельности.
• Фаги и антибиотик тобрамицин мешают друг другу бороться с синегнойными палочками.

Одна из возможных причин такого антагонизма в том, что антибиотики, вероятно, способны сокращать численность микроорганизмов настолько, что фагам становится сложно их заражать. Ведь бактериофаги – разрушители не совсем обычные, они не умеют бегать за жертвами. Чем ниже концентрация бактерий, тем ниже и вероятность того, что они встретятся с частицей вируса.

Вторая гипотеза гласит, что антибиотики могут нарушать в бактериальных клетках процессы, необходимые для жизненного цикла фага.

Итак, взаимодействия между бактериофагами и антибактериальными препаратами сложны и не до конца изучены. Нужны новые исследования, чтобы разобраться, какие препараты и в каких случаях стоит сочетать, в каких дозах, как их вводить. Это даст врачам новый эффективный инструмент для борьбы с опасными инфекциями и поможет хотя бы отчасти решить проблему антибиотикорезистентности.

Какие преимущества имеют бактериофаги в лечении бактериальных инфекций

Бактериофаги много тысяч лет делали свое дело, не давая бактериям уничтожить все живое на земле.

Бактериофаги могут применяться и у беременных, и у детей, во всех возрастных группах людей. Противопоказаний к их применению нет.

Фаги совместимы с различными лекарствами, в том числе с антибиотиками, причем они уменьшают непереносимость (резистентность) бактерий к антибиотикам.

Курс лечения бактериофагами более короткий (7-14 дней). Фаги практически не дают побочных явлений. Они определяются бактериальной зараженностью и распадом бактерий с выделением эндотоксина, но они значительно меньше, чем при приеме антибиотиков, эти явления легко снимаются приёмом энтеросорбентов. Бактериофаги можно применять при аллергических реакциях на антибиотики.

Бактериофаги, благодаря своей специфичности воздействия на бактерии, не убивают хорошие бактерии и не изменяют нормальную микрофлору кишечника. Они, в отличие от антибиотиков, не нарушают микробиом человека.

Каков механизм действия бактериофагов

Бактериофаг напоминает «паучка» с большой головкой, который чувствителен только для «своих» бактерий. Он высаживается на бактерию, внедряется в неё, проникает внутрь и начинает размножаться. Получается до 1000 таких же бактериофагов. В итоге, бактериофаг разрывает, уничтожает бактериальную клетку и начинает искать новые «свои» бактерии. Это происходит быстро, за считанные минуты. Как только «еда» бактериофагов – бактерии — заканчиваются, бактериофаги в большом количестве выходят из организма, в которых были болезнетворные бактерии.

В организме человека бактериофаги попадают в очаг инфекции, там размножаются до тех пор, пока есть «свои» бактерии, и затем выводятся естественным путем.

Сегодня многие заболевания вызываются стафилококками, стрептококками, клебсиеллами и другими бактериями, и успешно могут лечиться бактериофагами. Это естественная альтернатива антибиотикам, возврат к природе.

Есть ли доказательства на конкретных пациентах?

Стефани Стратди и ее муж Томас Паттерсон. На его фотографии изображена супербактерия, которая чуть не убила его; ее фаг, который спас ему жизнь. Фотография предоставлена ​​Стефани Стратди | UC San Diego Health | www.theguardian.com

Такие выводы можно делать только после клинических исследований с участием реальных больных. И подобные работы тоже проводились.

Один клинический случай оказался настолько ярким, что в Америке по нему написали документальную книгу. В 2017 врачам удалось с помощью антибиотиков и фагов излечить 68-летнего мужчину с некротизирующим панкреатитом (тяжелым воспалением поджелудочной железы), вызванным антибиотикорезистентной бактерией.

Всё началось в 2015 году, когда психолог Том Паттерсон отдыхал в Египте. Там мужчина заболел какой-то кишечной инфекцией. К счастью, его супруга Стефани Стратди имела отношение к медицине – она работала эпидемиологом. Женщина сразу «прописала» мужу антибиотик и была уверена, что скоро болезнь пройдет. Но Тому становилось только хуже. Местные врачи лишь разводили руками: они ничем не могли помочь.

Когда стало понятно, что всё очень серьезно, супруги обратились в одну из передовых клиник Сан-Диего. Вердикт врачей был неутешителен: у Тома обнаружили бактерию Acinetobacter baumannii, а именно ее штамм, устойчивый сразу ко многим антибиотикам. Тем временем мужчина впал в кому.

Как и всякий не привыкший сдаваться человек «западного» образца, Стефани начала собственное расследование в поисках способов помочь супругу. Она узнала, что против тяжелых инфекций могут помочь вирусы бактерий – бактериофаги. Женщина задействовала все свои связи в научных кругах, чтобы получить фаги, инфицирующие тот самый штамм Acinetobacter baumannii. Наконец, на фоне лечения антибиотиком моноциклином мужчине стали вводить внутривенно бактериофагопрепарат. И пациент пошел на поправку.

С тех пор супружеская пара занялась активным продвижением фаготерапии.

FAQ об антибиотикорезистентности

Что такое антибиотикорезистентность?

О ней говорят, когда инфекции, которые ранее поддавались лечению определенным антибиотиком, начинают слабее реагировать на него или полностью теряют чувствительность к нему. Грибки, вирусы и паразиты также могут вырабатывать устойчивость, но в этой статье мы не фокусируемся на них. 

Каковы причины устойчивости к антибиотикам?

Среди возможных причин роста устойчивости к антибиотикам: 

• увеличение их использования
• их бесконтрольная продажа во многих странах
• их применение в животноводстве
• их утечка с фармацевтических заводов; 
• широкое использование антисептиков.

Как развивается устойчивость к антибиотикам? 

Чаще устойчивость к антибиотикам развивается в результате мутаций в генах бактерий. Бактерии, мутации которых позволяют сопротивляться антибиотикам, выживают и передают свои способности потомкам: происходит естественный отбор. Существует и горизонтальная передача генов: бактерии могут получать полезные гены от своих устойчивых к антибиотикам собратьев. 

Как сопротивляются бактерии антибиотикам? 

Бактерии могут: 

• инактивировать или изменять структуру лекарств при помощи ферментов;
• менять свою структуру, делая невозможным действие антибиотика; — менять свой обмен веществ; 
• снижать концентрацию лекарств внутри клетки. ##Что может сделать каждый из нас 

Делать прививки

ВОЗ указывает, что вакцинация людей и животных — эффективный метод борьбы с антибиотикорезистентностью. Увеличение использования антибиотиков — одна из важнейших причин устойчивости бактерий к лекарствам. Вакцинация снижает инфекционную заболеваемость и, соответственно, уменьшает потребление антибиотиков. Это утверждение проверено многими исследованиями. Например, введение вакцинации против пневмококковой инфекции на севере Калифорнии снизило назначение антибиотиков на 35 рецептов на 100 детей в год. Ученые подсчитали, что только в США такая мера могла бы предотвратить выписывание 1,4 миллиона рецептов на эти лекарства. Вакцинация против вирусных инфекций также способствует решению проблемы. За вирусной инфекцией часто следуют бактериальные осложнения, требующие лечения антибиотиками. Таким образом, прививка от кори или гриппа тоже делает вклад в борьбу. 

Ученые обнаружили, что привитые от гриппа вынуждены использовать антибиотики на 13-50% реже.

В каких случаях можно принимать противовирусные и антибактериальные препараты одновременно?

Комбинированный прием противовирусных препаратов и антибиотиков показан только при наличии строгих показаний. А именно: при присоединении бактериальной инфекции к вирусной. Подобная ситуация называется суперинфицированием. Например, при ОРВИ может развиться вторичная бактериальная пневмония. Похожая ситуация наблюдается и при более серьезных заболеваниях, например, при ВИЧ, когда ослабленный иммунитет не справляется с защитой и у человека помимо основного заболевания развиваются бактериальные болезни. Только в этом случае противовирусное лечение дополняют приемом антибиотиков.

С началом пандемии, вызванной COVID-19, нередко встречались ситуации, когда врачи, стремясь предупредить присоединение бактериальной инфекции, в целях профилактики вторичной инфекции назначали пациентам с коронавирусом антибиотики с первых дней лечения. По мнению многих специалистов, это чудовищное заблуждение, ведь необходимость приема антибиотиков при этой болезни не имеет никаких научных подтверждений. Коронавирусная инфекция является вирусным заболеванием, что следует уже из ее названия, поэтому для борьбы с ней в большинстве случаев антибактериальные препараты не нужны. Раннее и необоснованное назначение антибиотиков не способно препятствовать присоединению бактериальной инфекции. В этом случаев прием антибактериальных препаратов только дополнительно ослабляет организм пациента, борющегося с заболеванием.

Все антибактериальные препараты при любом заболевании должен назначать только врач, основываясь на наличии убедительных признаков бактериальной инфекции, а не просто по факту повышенной температуры тела и других симптомов ОРВИ у пациента.

Виды пробиотиков для полости рта

Наиболее распространенными видами пробиотиков биологи называют:

Lac­to­ba­cil­lus и Bi­fi­do­bac­te­ri­um (Лактобактерии и бифидобактерии),получаемые главным образом из молочных продуктов

Однако важно нормализовать популяцию этих бактерий, но не «переусердствовать» с ними, так как излишнее их количество провоцирует образование кариеса.
Штаммы бактерий Bacillus subtilis, L. salivarius WB21,  L

casei Shirota, L. brevis, L. reuteri, L. acidophilus могут стать полезными при лечении периодонтальных заболеваний.
Кандидоз, наиболее распространенную причину дисбактериоза полости рта, можно вылечить с помощью штаммов L. rham­no­sus (GG и LC705), а также Pro­pio­ni­bac­te­ri­um freu­den­rei­chii ssp. shermanii JS. Данный вид пробиотиков для полости рта можно получить из сыра или других обогащенных молочных продуктов.
Для лечения галитоза (неприятного запаха изо рта) допускается применение пробиотиков E. coli Nisle 1917 и S. salivarius K12.

Немного истории

Считается, что впервые с бактериофагами познакомился в 1896 году британский бактериолог Эрнест Ганкин. Он обнаружил, что вода из индийских рек Ганг и Джамна обладает антибактериальными свойствами в отношении возбудителя холеры – холерного вибриона. Причем вода сохраняла свои чудесные свойства, даже будучи пропущенной через фильтры, которые не мог преодолеть ни один известный на то время микроорганизм. О вирусах в те времена никто не знал, поэтому ученый предположил, что в воде есть какие-то химические соединения, которые убивают бактерии. Были ли это фаги? Очень похоже, хотя и нельзя утверждать со стопроцентной вероятностью.

 Спустя два года аналогичный эффект наблюдал русский врач, бактериолог и эпидемиолог Николай Фёдорович Гамалея, когда изучал бактерии Bacillus subtilis. Он даже выделил субстанцию с антибактериальными свойствами и назвал ее «литическим ферментом».

 Настоящим первооткрывателем бактериофагов можно считать британского исследователя Фредерика Туорта, а помогла ему в этом счастливая случайность (кстати, как и Александру Флемингу с пенициллином). В начале прошлого столетия вирусы уже были известны, но никто не представлял себе толком, что это такое. Туорт считал, что их можно выращивать на бесклеточных средах и решил подобрать такую подходящую среду в чашках Петри для вируса осповакцины. Но вакцина для экспериментов оказалась не совсем чистой: она была контаминирована стафилококками. Они и выросли в чашке. Но ученый заметил нечто необычное: некоторые колонии бактерий получились полупрозрачными. Самих стафилококков в них не оказалось, но обнаружились остатки уничтоженных микроорганизмов. Туорт предположил, что бактерии убил некий вирус.

 Наконец, второе и окончательное открытие фагов произошло в 1916 году во Франции. В те времена исследователь Феликс д’Эрелль исследовал вспышку дизентерии в одном из эскадронов драгунского полка, стоявшем под Парижем. Он считал, что эту болезнь вместе с бактерией вызывает какой-то вирус, и два возбудителя действуют сообща. д’Эрелль пропустил фекалии больных через фильтр, который не пропускал бактерии, и обнаружил, что полученный фильтрат способен уничтожать другие микроорганизмы. Когда он высевал в чашке культуры бактерий, а потом добавлял к ним фильтрат кала выздоравливающих больных, то на колониях появлялись те самые полупрозрачные бляшки, которые когда-то были замечены Туортом. д’Эрелль сразу же понял, что открыл новые «вирусы бактерий» и придумал вместе с супругой для них название – «бактериофаги». д’Эрелль и стал пионером в применении фаготерапии.

 Позже бактериофаготерапией сильно заинтересовались в Советском Союзе. В Тбилиси «пожирателей бактерий» изучали в специально для этого организованном в 1923 году НИИ микробиологии, вирусологии и иммунологии, туда приезжал сам д’Эрелль. Затем бактериофаги в СССР изучала легендарная Зинаида Виссарионовна Ермольева – создательница первых советских антибиотиков. Когда во время Великой Отечественной войны в Сталинграде началась эпидемия холеры, Зинаида Виссарионовна прибыла в очаг, стала бороться с распространением инфекции, и во многом в этом помогли холерные бактериофаги. Вообще, в области фаготерапии СССР добился немалых успехов. Но фаги не выдержали конкуренции с антибиотиками.

Заключение

Не всегда бактериофаги могут заменить антибиотики. Так, если имеет место острая ситуация, когда заподозрена бактериальная инфекция, но нет времени определить бактериальный фон болезни, чтобы подобрать препарат бактериофаг, то применяется лечение антибиотиками. При хронических инфекционных болезнях, когда установлена нечувствительность бактерий к антибиотикам и бактериальный фон заболевания, предпочтение следует отдать бактериофагам.

Хотя бактериофаги, возможно, не смогут полностью заменить антибиотики, но вместе они могут бороться со многими серьезными болезнями в клинической практике.

Пять процедур на приеме ЛОР-врача, которые, как правило, вам не нужны

Почему доказательные ЛОР-врачи не рекомендуют «кукушку», промывание миндалин и мазки на флору? Давайте разберемся вместе.